INTRODUCCIÓNLa Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha aprobado varios medicamentos para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad. Es esencial que los medicamentos se utilicen junto con una alimentación saludable, actividad física y modificación del comportamiento, ya que el uso de medicamentos sin dichos cambios generalmente es ineficaz a largo plazo.

La decisión de iniciar una terapia farmacológica en personas con obesidad debe considerar los riesgos y beneficios de los medicamentos para bajar de peso. Los objetivos de la terapia farmacológica deben ser claros, junto con la conciencia de que la mayoría de los medicamentos requieren un uso prolongado para mantener la pérdida de peso. En este tema se revisarán los tratamientos farmacológicos para pacientes con sobrepeso y obesidad. Otros tratamientos para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad se analizan en otra parte. 

OBJETIVOS DE LA TERAPIA

El tratamiento para personas con sobrepeso u obesidad debe centrarse en la reducción de peso a largo plazo y la mejora de la salud general.

• Reducir el peso y mantener la pérdida de peso : los ensayos clínicos contemporáneos que evalúan la eficacia de los medicamentos contra la obesidad han demostrado una pérdida de peso del 5 al 22,5 por ciento cuando se añaden a la modificación del estilo de vida. Consideramos que un medicamento para bajar de peso es eficaz si la pérdida de peso excede del 4 al 5 por ciento del peso inicial después de tres meses con una dosis terapéutica de medicamento y se mantiene en este nivel.

Al iniciar la medicación contra la obesidad, comunicamos varios mensajes importantes a los pacientes. Primero, no todos los medicamentos funcionan para todos los pacientes; Las respuestas individuales varían ampliamente. En segundo lugar, cuando se logra el máximo efecto terapéutico, la pérdida de peso se estabiliza o cesa. Esto no significa que el medicamento haya "dejado" de funcionar. Simplemente significa que una mayor pérdida de peso requerirá estrategias adicionales. Finalmente, si se interrumpe el tratamiento farmacológico, se espera una recuperación de peso.

Muchos factores dificultan lograr y mantener la pérdida de peso, incluidos los cambios inducidos por la pérdida de peso en el gasto de energía y los mediadores hormonales del apetito, todos los cuales favorecen la recuperación de peso. Dados estos factores y el hecho de que la obesidad es una enfermedad crónica, recomendamos el uso de medicamentos contra la obesidad a largo plazo para mantener la pérdida de peso si son bien tolerados y han producido una pérdida de peso clínicamente significativa (>5 por ciento).

• Mejorar el estado de salud : el tratamiento para bajar de peso también puede mejorar la función física, las comorbilidades y la sensación de bienestar. Una pérdida de peso del 5 al 10 por ciento puede afectar significativamente el riesgo cardiovascular, incluida la disminución de la presión arterial y la reducción del riesgo de progresión de prediabetes a diabetes; reducir el dolor de rodilla relacionado con la osteoartritis; y mejorar la esteatosis hepática relacionada con la obesidad.

La mejora del estado de salud después de la pérdida de peso es un criterio.

• Minimizar los efectos adversos : controlamos los efectos secundarios y la tolerabilidad para minimizar los riesgos potenciales de la terapia con medicamentos. También asesoramos a los pacientes sobre la falta de datos de seguridad y eficacia a largo plazo para la mayoría de los medicamentos, especialmente para los medicamentos nuevos, como los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón. El ensayo clínico más largo que examinó la seguridad y eficacia de la farmacoterapia para bajar de peso utilizó orlistat durante cuatro años.

NUESTRO ENFOQUE

Nuestro enfoque se basa en la evidencia de ensayos clínicos disponibles, la experiencia clínica y las pautas publicadas.

 

Papel de las intervenciones conductuales  :  nuestro enfoque para la pérdida de peso comienza con intervenciones conductuales y cambios en el estilo de vida de todos los pacientes. Es esencial un asesoramiento exhaustivo y compasivo sobre alimentación saludable, actividad física y conductas de búsqueda de salud. Las intervenciones conductuales deben continuar en quienes inician un medicamento contra la obesidad. 

 

Abordar las comorbilidades  :  como parte de la evaluación inicial, los médicos deben evaluar las condiciones relacionadas con el peso. Las complicaciones de salud del exceso de peso abarcan una amplia gama de sistemas corporales e incluyen diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensión, enfermedades cardíacas, apnea obstructiva del sueño, osteoartritis sintomática, esteatosis hepática, trastornos de salud mental y dificultades con la función física. 

Preferimos un enfoque holístico para el control del peso. Esto significa priorizar los tratamientos de comorbilidad que promuevan la pérdida de peso o que sean neutrales en cuanto al peso, cuando sea posible. Se deben evitar los medicamentos que causan aumento de peso si hay alternativas razonables disponibles. Los medicamentos para la diabetes, la depresión ( tabla 1 ) y las enfermedades autoinmunes son particularmente notorios por provocar aumento de peso. Para los pacientes que ya toman un medicamento crónico que promueve el aumento de peso, intentamos cambiarlo a uno que promueva la pérdida de peso o que sea neutral en cuanto al peso. 

Candidatos para terapia con medicamentos: Los candidatos para terapia con medicamentos incluyen personas que no han alcanzado los objetivos de pérdida de peso (pérdida de al menos el 5 por ciento del peso corporal total entre tres y seis meses) con una intervención integral en el estilo de vida y que tienen:

1. Obesidad y un índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m 2 

2. Un IMC de 27 a 29,9 kg/m 2 más una o más comorbilidades relacionadas con el peso.

Dado que el IMC es una herramienta de detección, también se debe comprobar la circunferencia de la cintura. Esto permite confirmar el exceso de grasa corporal, consistente con un diagnóstico de obesidad, a diferencia de un IMC elevado debido a una mayor masa muscular. La decisión de iniciar la terapia farmacológica debe individualizarse y sopesar los riesgos y beneficios de todas las opciones de tratamiento (estilo de vida, farmacológico, dispositivo, quirúrgico) y el impacto de la obesidad en el estado funcional del paciente, su salud general y sus comorbilidades médicas específicas.

Elección del agente

Consideraciones clave: Al elegir un medicamento para pacientes individuales, consideramos la eficacia del medicamento, las contraindicaciones, los efectos secundarios, la disponibilidad, la cobertura del seguro, la preferencia del paciente y el costo. Debido a que la mayoría de los medicamentos contra la obesidad no tienen opciones genéricas, pueden ser costosos y es posible que no estén cubiertos por el seguro. El costo/cobertura es a menudo una consideración principal en la selección del agente.

Aunque priorizamos la eficacia en la selección de medicamentos, existe cierta incertidumbre con respecto a la eficacia comparativa de diferentes agentes. Aunque los metanálisis en red pueden estimar la eficacia relativa de diferentes agentes, existen pocos ensayos directos que comparen terapias individuales. Además, muchos ensayos de medicamentos contra la obesidad tienen limitaciones, que incluyen corta duración, altas tasas de deserción, heterogeneidad y notificación inadecuada de resultados clínicos importantes (por ejemplo, resultados cardiovasculares).

Se prefieren las terapias basadas en incretinas  :  los medicamentos de primera línea para el control de la pérdida de peso incluyen el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa/péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), agonista del receptor dual tirzepatida y los agonistas del receptor de GLP-1 semaglutida 2,4 mg y liraglutida 3 mg.

• Pacientes sin diabetes tipo 2  :  nuestra selección entre las terapias basadas en incretinas, tirzepatida , semaglutida y liraglutida, prioriza la eficacia de la medicación y tiene en cuenta la presencia de enfermedad cardiovascular (ECV).
• Sin enfermedad cardiovascular : sugerimos tirzepatida como tratamiento preferido para estas personas porque probablemente sea más eficaz para perder peso. Semaglutida subcutánea, 2,4 mg por semana o liraglutida, 3 mg al día son alternativas razonables. Preferimos semaglutida a liraglutida debido a su mayor eficacia y su dosificación una vez a la semana ( figura 1 ). 

La tirzepatida y la semaglutida subcutánea 2,4 mg parecen tener una eficacia superior para la reducción de peso en comparación con otros agentes. La tirzepatida puede ser más eficaz que la semaglutida; sin embargo, el único estudio comparativo de eficacia comparó tirzepatida con semaglutida en dosis inferiores a las aprobadas para el control crónico del peso (1,7 y 2,4 mg una vez por semana). A modo de ejemplo, en un ensayo abierto con más de 1.800 pacientes con diabetes, tirzepatida una vez a la semana (en dosis variables) redujo el peso corporal más que 1 mg de semaglutida a las 40 semanas (reducciones de 7,6, 9,3 y 11,2 kg con 5, 10 y 15 mg de tirzepatida, respectivamente, frente a 5,7 kg con semaglutida). 

2,4 mg de semaglutida subcutánea producen una mayor pérdida de peso que 3 mg de liraglutida ( figura 1 ). Como ejemplo, en un metanálisis en red de participantes sin diabetes que tenían un IMC ≥30 kg/m 2 o un IMC ≥27 kg/m 2 con comorbilidades, 2,4 mg de semaglutida semanal parecían tener más probabilidades de provocar una pérdida de peso de ≥5 por ciento que liraglutida 3 mg. Un ensayo representativo del metanálisis encontró que a las 68 semanas, los participantes asignados al azar a 2,4 mg de semaglutida subcutánea una vez a la semana perdieron más peso que los asignados al azar a 3 mg de liraglutida subcutánea una vez al día (cambio de peso medio -15,8 versus -6,4 por ciento; diferencia -9,4 por ciento; IC del 95%: -12,0 a -6,8). Preferimos semaglutida a liraglutida debido a su mayor eficacia y su dosificación una vez por semana. La semaglutida subcutánea de 2,4 mg también parece tener una eficacia superior en comparación con otros agonistas del receptor de GLP-1, fentermina-topiramato , naltrexona-bupropión y orlistat . En un metanálisis en red, se produjo una mayor pérdida de peso con los agonistas del receptor de GLP-1 (diferencia de medias [DM] del cambio porcentual de peso corporal -5,76; IC del 95 %: -6,3 a -5,21) y fentermina-topiramato (DM -7,97; 95 % IC: -9,28 a -6,66) que con naltrexona-bupropión y orlistat [ . El análisis post hoc encontró que 2,4 mg de semaglutida produjo las mayores probabilidades de pérdida de peso del 5 por ciento o más (odds ratio 9,82; IC del 95 %: 7,09 a 13,61) y cambio porcentual de peso corporal (DM -11,41; IC del 95 %: -12,54 a - 10.27).

• Con enfermedad cardiovascular : para personas con ECV establecida, sugerimos 2,4 mg de semaglutida subcutánea una vez a la semana como terapia preferida, especialmente para aquellos que priorizan los resultados cardiovasculares sobre la pérdida de peso. La tirzepatida es una alternativa razonable en estos pacientes, particularmente aquellos que priorizan la pérdida de peso sobre el posible beneficio cardiovascular. La liraglutida (3 mg) es una opción para las personas que no pueden obtener o tolerar tirzepatida o semaglutida. Discutimos las diferentes ventajas de tirzepatida, semaglutida y liraglutida e incorporamos las prioridades de los pacientes en el proceso de toma de decisiones.

Preferimos la semaglutida subcutánea para personas con ECV porque ha demostrado reducciones en los criterios de valoración cardiovasculares (consulte "Beneficios cardiovasculares" a continuación). Aunque la tirzepatida aún no tiene beneficios cardiovasculares comprobados, es una opción razonable para quienes priorizan la pérdida de peso, ya que parece más eficaz y la reducción absoluta del riesgo cardiovascular con semaglutida y liraglutida es modesta. Preferimos semaglutida o tirzepatida a liraglutida porque la liraglutida es menos eficaz para reducir el peso y no se ha demostrado que reduzca los resultados cardiovasculares en personas sin diabetes. 

Alternativas a las terapias basadas en incretinas  :  para aquellos que no pueden obtener o tolerar tirzepatida , semaglutida o liraglutida , los agentes de próxima elección dependen de las comorbilidades del paciente, la cobertura del seguro y el costo. Los agentes con eficacia comprobada en comparación con placebo incluyen fentermina-topiramato , naltrexona-bupropión , fentermina y orlistat.

Más adelante se analizan la posología, la eficacia, las contraindicaciones y los efectos adversos de estos agentes.

Pacientes sin enfermedad cardiovascular o hipertensión no controlada : sugerimos fentermina-topiramato como agente preferido para estos individuos porque es el medicamento más eficaz aparte de los medicamentos a base de incretinas. La naltrexona-bupropión es una alternativa razonable para uso a largo plazo y la fentermina para uso a corto plazo. Para las personas sin cobertura de seguro para las versiones combinadas de fentermina-topiramato o naltrexona-bupropión, se pueden usar formulaciones de medicamentos de agente único (p. ej., topiramato y fentermina) porque generalmente son mucho menos costosas. Normalmente reservamos orlistat para personas que no pueden utilizar ninguna de estas opciones. 

Aunque priorizamos la eficacia al seleccionar entre estos medicamentos, las condiciones médicas individuales de un paciente también pueden guiar la selección del agente. Por ejemplo, las personas con migrañas podrían preferir fentermina-topiramato porque el topiramato es eficaz para la profilaxis de la migraña. La naltrexona-bupropión es una opción razonable para las personas que fuman, tienen depresión y obesidad no tratadas y desean tratamiento para ambas afecciones. También puede beneficiar a las personas con obesidad y trastorno comórbido por consumo de alcohol, dada la indicación de naltrexona para el tratamiento de este último.

• Pacientes con enfermedades cardiovasculares o hipertensión no controlada : normalmente utilizamos orlistat o naltrexona-bupropión para tratar la obesidad en estos individuos. La naltrexona-bupropión puede ocasionalmente elevar la presión arterial y no se ha establecido su seguridad cardiovascular. La fentermina (sola o en combinación) puede elevar la frecuencia cardíaca y aumentar la presión arterial y debe evitarse en personas con ECV o hipertensión no controlada. (Ver 'Fentermina-topiramato' a continuación y 'Naltrexona-bupropión' a continuación).

• Monitoreo  :  después de iniciar la terapia con medicamentos, inicialmente nos comunicamos con los pacientes cada cuatro a seis semanas para evaluar la tolerancia a los medicamentos y titular las dosis, especialmente en aquellos que reciben terapias basadas en incretinas. A menudo utilizamos la comunicación de telesalud y animamos a los pacientes a que nos informen de inmediato si desarrollan efectos secundarios de los medicamentos. Por lo general, vemos a los pacientes cada dos o tres meses para controlar el peso y otros signos vitales y abordar los efectos secundarios, incluida la hipoglucemia en personas con diabetes. Los pacientes que toleran una dosis terapéutica de medicamento y están perdiendo peso pueden tener un seguimiento menos frecuente.

• Peso : inicialmente controlamos el peso cada dos o tres meses. Si los pacientes no pierden entre el 4 y el 5 por ciento de su peso corporal después de 12 semanas de tratamiento (a la dosis máxima tolerada), normalmente suspendemos el medicamento. En personas que tuvieron un aumento de peso progresivo que se detuvo al iniciar la farmacoterapia, a menudo continuamos con esa medicación incluso si no han perdido del 4 al 5 por ciento del peso corporal a las 12 semanas con la dosis máxima.

• Frecuencia cardíaca y presión arterial : las personas que toman medicamentos para bajar de peso, en particular fentermina-topiramato , fentermina o naltrexona-bupropión , deben someterse a un control de la presión arterial y la frecuencia cardíaca en cada visita. 

• Concentración de glucosa en sangre en pacientes con diabetes : la pérdida de peso puede causar hipoglucemia en pacientes que toman medicamentos para la diabetes, especialmente insulina o secretagogos de insulina (p. ej., sulfonilureas, meglitinidas). Estos pacientes deben autocontrolarse para detectar síntomas de hipoglucemia y realizar un autocontrol de la glucosa al menos diariamente durante el inicio y la titulación de la dosis de los medicamentos para bajar de peso, particularmente con terapias basadas en incretinas. En pacientes con diabetes bien controlada, normalmente reducimos las dosis de insulina, sulfonilureas o meglitinidas durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y ajustamos aún más los medicamentos según los valores de glucosa en sangre. 

• Efectos adversos : preguntamos sobre los efectos adversos durante cada visita de seguimiento. Las instrucciones de seguimiento más específicas dependen del fármaco iniciado. Como ejemplos:

• Los pacientes que toman tirzepatida , liraglutida o semaglutida deben ser monitoreados para detectar síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis aguda y enfermedad de la vesícula biliar.

• El topiramato de fentermina y el bupropión de naltrexona pueden causar efectos secundarios neuropsiquiátricos, y los pacientes que toman estos medicamentos deben ser monitoreados para detectar depresión, pensamientos suicidas o cambios cognitivos. También monitoreamos los síntomas de depresión y pensamientos suicidas en quienes toman tirzepatida , semaglutida y liraglutida debido a algunos informes de casos que sugieren una asociación entre estos medicamentos y pensamientos y acciones suicidas. Sin embargo, los estudios observacionales iniciales no han sugerido una relación causal.

• Se ha informado acidosis metabólica hiperclorémica sin brecha aniónica y aumentos en la creatinina sérica en pacientes tratados con fentermina-topiramato porque el topiramato es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Por lo tanto, los electrolitos séricos (incluido el bicarbonato) y la creatinina deben medirse antes y aproximadamente cuatro semanas después del inicio de este agente combinado.

 

• Duración de la terapia:  la obesidad es una afección médica crónica y la mayoría de las personas requieren terapia de por vida.

La interrupción del tratamiento se asocia con la recuperación de peso. Por ejemplo, en un ensayo de personas con sobrepeso u obesidad que fueron tratadas inicialmente con 2,4 mg de semaglutida subcutánea durante 20 semanas, los participantes que luego fueron asignados aleatoriamente a continuar con semaglutida continuaron perdiendo peso, mientras que los que cambiaron a placebo experimentaron una recuperación de peso significativa al final. 48 semanas.. Una recuperación de peso similar al suspender el tratamiento ocurre con tirzepatida 

• Falta de respuesta al tratamiento inicial  :  aunque no está claro si quienes no responden a un fármaco responderán a otro (o a una combinación de fármacos), normalmente probamos con un segundo agente. Para las personas que cumplen con los criterios quirúrgicos, la cirugía bariátrica también es una opción.

MEDICAMENTOS PREFERIDOS

Los péptidos incretina (péptido similar al glucagón 1 [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, también llamado polipéptido inhibidor gástrico [GIP]) son péptidos gastrointestinales que estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa. El GLP-1 también inhibe la liberación de glucagón y el vaciamiento gástrico, lo que aumenta la saciedad durante las comidas. Los agonistas del receptor GLP-1 también actúan directamente en el hipotálamo para disminuir el apetito y aumentar la saciedad. Los agonistas de receptores duales pueden ser más eficaces que los agonistas del receptor de GLP-1 "tradicionales" para lograr la pérdida de peso.

Los agonistas del receptor GLP-1 fueron aprobados inicialmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2. 

Tirzepatida  :  la tirzepatida es un agonista del receptor de doble acción GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (también llamado GIP) con una eficacia sustancial para la reducción de peso en personas con sobrepeso y obesidad. 

Dosificación y seguimiento  :  la tirzepatida se administra mediante inyección subcutánea una vez a la semana. La dosis inicial es de 2,5 mg una vez a la semana durante cuatro semanas y luego se aumenta a 5 mg una vez a la semana. La dosis puede aumentarse en incrementos de 2,5 mg en intervalos mínimos de cuatro semanas hasta una dosis máxima de 15 mg una vez por semana. Utilizamos la dosis mínima necesaria para conseguir la pérdida de peso deseada.

En pacientes con diabetes tipo 2, monitoreamos el control glucémico y la hipoglucemia, especialmente en aquellos que usan insulina o sulfonilureas Los pacientes con retinopatía diabética deben tener un ajuste de dosis más lento y ser monitoreados para detectar la progresión.

Eficacia para la pérdida de peso  :  múltiples ensayos aleatorios han demostrado una pérdida de peso sustancial con tirzepatida en personas con y sin diabetes.

• Un metanálisis de seis ensayos con 4.036 participantes encontró que la tirzepatida fue más eficaz que el placebo para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad. En un ensayo aleatorizado incluido de más de 2500 adultos con obesidad pero sin diabetes, tirzepatida 5, 10 y 15 mg dieron como resultado una mayor pérdida de peso a las 72 semanas que el placebo (cambio porcentual medio en el peso corporal -15, -19,5, -20,9, y -3,1 por ciento, respectivamente).

• En el ensayo SURMOUNT-2 de 938 participantes con obesidad y diabetes tipo 2, el cambio porcentual medio en el peso corporal a las 72 semanas fue mayor para los participantes asignados al azar a 10 mg o 15 mg de tirzepatida , en comparación con placebo (-12,8 por ciento [error estándar ( SE) 0,6], -14,7 por ciento [SE 0,5] y -3,2 por ciento [SE 0,5], respectivamente). Más participantes que recibieron tirzepatida 15 mg que placebo tuvieron al menos una reducción de peso del 5 por ciento (83 por ciento versus 32 por ciento; odds ratio 8,3; IC 95 % 5,7-12,3). El treinta y uno por ciento de los asignados al azar a tirzepatida 15 mg perdieron ≥20 por ciento de peso corporal.

Efectos adversos y contraindicaciones.

• Efectos adversos : los efectos adversos de tirzepatida notificados con más frecuencia están relacionados con la dosis e incluyen náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y aumento de la frecuencia cardíaca]. A modo de ejemplo, en un gran ensayo aleatorizado, tirzepatida provocó tasas más altas de náuseas (25 a 33 por ciento), diarrea (19 a 23 por ciento) y estreñimiento (12 a 17 por ciento), en comparación con el placebo (9,5, 7,3 y 5,8 por ciento, respectivamente) [ 10 ]. Los síntomas generalmente ocurrieron con el aumento de la dosis y fueron mitigados por cambios en los patrones de alimentación (p. ej., comidas pequeñas y frecuentes) y/o un aumento de la dosis más lento.

Debido a los efectos secundarios del retraso en el vaciado gástrico y al riesgo de regurgitación o aspiración de alimentos durante la anestesia, los pacientes sometidos a cirugía electiva deben suspender la administración de tirzepatida siete días antes de la cirugía.

Se debe controlar a los pacientes que toman tirzepatida para detectar síntomas depresivos y pensamientos suicidas. 

• Contraindicaciones : la tirzepatida está contraindicada durante el embarazo.. Las terapias basadas en incretinas están contraindicadas en personas con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple 2A o 2B porque algunos estudios encontraron un posible mayor riesgo de cáncer de tiroides con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Sin embargo, en una cohorte posterior compuesta por bases de datos nacionales de tres países escandinavos, el uso de agonistas del receptor de GLP-1 no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de tiroides durante una mediana de seguimiento de 3 años, en comparación con el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4.

No se recomienda el control de la calcitonina ni las ecografías tiroideas en quienes toman terapias basadas en incretinas.

Semaglutida subcutánea 2,4 mg  :  la semaglutida subcutánea ha demostrado eficacia para perder peso en ensayos con pacientes con y sin diabetes tipo 2. También puede mejorar la glucemia y los lípidos y ha demostrado beneficios cardiovasculares.. La selección entre terapias basadas en GLP-1 se analiza en otra parte. 

Dosificación y seguimiento  :  la semaglutida se administra por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo una vez por semana. La dosis inicial es de 0,25 mg una vez a la semana durante cuatro semanas. La dosis se aumenta a intervalos de cuatro semanas (0,5, 1, 1,7, 2,4 mg) hasta la dosis recomendada de 1,7 o 2,4 mg una vez a la semana. Utilizamos la dosis mínima necesaria para conseguir la pérdida de peso deseada. Si no se tolera el aumento de la dosis debido a efectos secundarios (p. ej., náuseas, vómitos), el aumento de la dosis se puede retrasar otras cuatro semanas. Los pacientes pueden mantenerse con la dosis de 1,7 mg si tienen una respuesta de pérdida de peso aceptable o no pueden tolerar la dosis de 2,4 mg. Existen datos limitados sobre la eficacia de dosis más bajas en pacientes sin diabetes.

En pacientes con diabetes tipo 2, controlamos la hipoglucemia y el control glucémico. Los pacientes con retinopatía diabética también deben ser monitoreados para detectar complicaciones y disminuir la titulación.

Eficacia para la pérdida de peso  :  se ha demostrado que 2,4 mg de semaglutida subcutánea una vez a la semana induce la pérdida de peso en personas consideradas con sobrepeso u obesidad, con o sin diabetes, en múltiples ensayos aleatorios. Como ejemplos:

• En el efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad (STEP) 1, un ensayo aleatorizado que incluyó a 1961 adultos sin diabetes y un índice de masa corporal (IMC) de ≥30 kg/m² (o ≥27 con ≥1 comorbilidad relacionada con el peso), los participantes fueron asignados a 68 semanas de tratamiento con 2,4 mg de semaglutida subcutánea una vez a la semana o placebo, más intervención en el estilo de vida. La pérdida de peso media fue mayor en el grupo de semaglutida en comparación con el placebo (-15,3 versus -2,6 kg; IC del 95%: -13,7 a -11,7). Más participantes en el grupo de semaglutida lograron una reducción de peso de ≥5 por ciento (86,4 frente a 31,5 por ciento), ≥10 por ciento (69,1 frente a 12,0 por ciento) y ≥15 por ciento (50,5 frente a 4,9 por ciento). Más participantes en el grupo de semaglutida interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales en comparación con los del grupo de placebo (4,5 frente a 0,8 por ciento).

La adición de una intervención de estilo de vida más intensiva con una dieta inicial restringida en calorías al tratamiento con semaglutida (ensayo STEP 3) no se asoció con una pérdida de peso significativamente mayor que una intervención de estilo de vida menos intensiva (ensayo STEP 1).

El ensayo STEP 2 comparó semaglutida 1 mg y 2,4 mg una vez a la semana con placebo en 1200 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad.

Ambos grupos de tratamiento perdieron más peso en comparación con el placebo (6,9 kg [-7 por ciento], -9,7 kg [-9,6 por ciento] y -3,5 kg [-3,4 por ciento], respectivamente), pero la diferencia media de tratamiento fue mayor con semaglutida 2,4 mg (-6,21 por ciento, IC del 95 %: -7,28 a -5,15).

Beneficios cardiovasculares

• Enfermedad cardiovascular : se ha demostrado que 2,4 mg de semaglutida subcutánea reduce los eventos cardiovasculares importantes en adultos con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida que no tenían diabetes. Como ejemplo, en el ensayo Semaglutida Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity (SELECT) de 17.604 personas con ECV establecida y un IMC de ≥27 kg/m 2 , ocurrieron menos eventos cardiovasculares en aquellos asignados al azar a 2,4 mg de semaglutida subcutánea. semanalmente en comparación con placebo (6,5 versus 8 por ciento; índice de riesgo 0,80; IC del 95%: 0,72 a 0,90). También se ha demostrado que la semaglutida reduce los eventos de ECV en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, aunque en dosis inferiores a las recomendadas para perder peso (0,5 y 1 frente a 2,4 mg).

• Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada : la semaglutida también puede mejorar los síntomas de insuficiencia cardíaca en personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). En un ensayo aleatorizado de 529 personas con HFpEF y obesidad (IMC ≥30 kg/m²), 2,4 mg de semaglutida una vez a la semana produjo mayores mejoras en los síntomas de insuficiencia cardíaca, la función de ejercicio y la pérdida de peso. El papel de la pérdida de peso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca se analiza por separado.

Efectos adversos y contraindicaciones.

• Efectos adversos : al igual que con otros agonistas del receptor de GLP-1, los efectos adversos son comunes; los principales efectos adversos son gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento. En el ensayo STEP 1, estos efectos adversos fueron generalmente de leves a moderados y, para la mayoría de los pacientes, mejoraron con el tiempo. En el ensayo SELECT, los eventos adversos tuvieron el doble de probabilidades de provocar la interrupción permanente del fármaco del estudio (16,6 frente a 8,2 por ciento en los grupos de semaglutida y placebo, respectivamente; p>0,001).

Los efectos adversos gastrointestinales poco comunes, pero más graves, también pueden ocurrir con más frecuencia con los agonistas del receptor de GLP-1 que con otros agentes para bajar de peso. Como ejemplo, en un estudio de cohorte poblacional, el uso de agonistas del receptor GLP-1 ( semaglutida o liraglutida ), en comparación con naltrexona-bupropión , se asoció con una mayor incidencia de pancreatitis, obstrucción intestinal y gastroparesia. Aunque los resultados se ajustaron para múltiples factores de confusión, deben interpretarse con precaución dado el potencial de confusión no medida entre los individuos que usaron agonistas del receptor de GLP-1 y naltrexona-bupropión.

Debido a los efectos secundarios del retraso en el vaciado gástrico y al riesgo de regurgitación o aspiración de alimentos durante la anestesia, los pacientes sometidos a cirugía electiva deben suspender la semaglutida siete días antes de la cirugía.

Los pacientes que toman agonistas del receptor de GLP-1 deben ser monitoreados para detectar síntomas depresivos y pensamientos suicidas.

• Contraindicaciones : la semaglutida está contraindicada durante el embarazo y en personas con antecedentes personales de pancreatitis o antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple 2A o 2B. No se recomienda la monitorización de calcitonina ni ecografías tiroideas en pacientes en tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1.

Liraglutida  :  3 mg de liraglutida subcutánea diaria está indicado para el tratamiento de la obesidad en adultos con un IMC ≥30 kg/m 2 o ≥27 kg/m 2 con al menos una morbilidad relacionada con el peso (p. ej., hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia). La liraglutida es una versión químicamente modificada del GLP-1 humano y el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado para el tratamiento de la obesidad. Tiene efectos beneficiosos sobre la glucemia además de una eficacia demostrada para perder peso.

Dosificación y seguimiento  :  tratamos con liraglutida en la dosis máxima (3 mg al día) para optimizar la pérdida de peso. La liraglutida se administra por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo una vez al día. La dosis inicial es de 0,6 mg al día durante una semana. La dosis se aumenta a intervalos semanales (1,2, 1,8, 2,4, 3 mg) hasta la dosis recomendada de 3 mg. Para las personas en quienes los efectos secundarios (p. ej., náuseas, vómitos) limitan la tolerabilidad, utilizamos una titulación de dosis más lenta y continuaremos con liraglutida en la dosis máxima tolerada si se logra una pérdida de peso ≥4 por ciento a las 16 semanas.

Los pacientes con diabetes deben controlar la hipoglucemia y ajustar otros medicamentos para la diabetes según sea necesario mientras toman liraglutida. No se recomienda la monitorización de calcitonina ni ecografías tiroideas en pacientes en tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1. 

Eficacia para la pérdida de peso  :  los datos de ensayos aleatorios demuestran la eficacia de la liraglutida para la reducción y el mantenimiento del peso en personas con y sin diabetes. Los estudios representativos incluyen:

• En un ensayo de 56 semanas que comparó liraglutida 3 mg una vez al día con una inyección de placebo en 3731 pacientes sin diabetes que tenían un IMC ≥30 kg/m 2 o ≥27 kg/m 2 con dislipidemia y/o hipertensión, la pérdida de peso media fue significativamente mayor en el grupo de liraglutida (-8,0 frente a -2,6 kg con placebo). La liraglutida también mejoró modestamente los factores de riesgo cardiometabólico, la hemoglobina glucosilada (A1C) y la calidad de vida.

El subconjunto de personas con prediabetes al inicio del estudio continuó el ensayo durante 160 semanas. Aunque sólo la mitad de los participantes completó el seguimiento, el grupo de liraglutida tuvo una mayor pérdida de peso media (-6,1 frente a -1,9 por ciento) y un tiempo más prolongado hasta la aparición de la diabetes (99 frente a 87 semanas), en comparación con el placebo.

La liraglutida también es eficaz para mantener la pérdida de peso. A modo de ejemplo, un ensayo de 56 semanas aleatorizó a 422 pacientes con obesidad o sobrepeso (IMC ≥30 kg/m 2 o ≥27 kg/m 2 con dislipidemia y/o hipertensión pero sin diabetes) que habían perdido ≥5 por ciento de su cuerpo. peso con restricción calórica a liraglutida 3 mg al día o placebo. Una proporción mayor de participantes asignados a liraglutida mantuvo al menos una pérdida de peso del 5 por ciento (81,4 en comparación con el 48,9 por ciento en el grupo de placebo). Los datos que demuestren una reducción de peso a largo plazo (>3 años) son escasos.

​Beneficios cardiovasculares  :  la liraglutida reduce los eventos cardiovasculares importantes en adultos con diabetes tipo 2 y ECV preexistente, aunque en una dosis más baja que la recomendada para bajar de peso (1,8 frente a 3 mg). No se han estudiado los resultados cardiovasculares con liraglutida en personas con obesidad que no tienen diabetes.

Eventos adversos y contraindicaciones.

• Efectos adversos : los efectos secundarios gastrointestinales, como náuseas y vómitos, son comunes. En un gran ensayo clínico, los participantes que recibieron 3 mg de liraglutida tuvieron más probabilidades de experimentar náuseas (40 por ciento) y vómitos (16 por ciento) que los asignados al placebo (15 y 4 por ciento, respectivamente).

Otros efectos secundarios incluyen diarrea, estreñimiento, niveles bajos de azúcar en sangre y anorexia. Los efectos secundarios graves pero menos comunes incluyen pancreatitis, enfermedad de la vesícula biliar y insuficiencia renal. En un ensayo, la pancreatitis, aunque poco común, ocurrió con mayor frecuencia con el tratamiento con liraglutida (10 casos en el grupo de liraglutida versus 2 casos con placebo). Debido a los efectos secundarios del retraso en el vaciado gástrico y al riesgo de regurgitación o aspiración de alimentos durante la anestesia, los pacientes sometidos a cirugía electiva deben suspender la liraglutida el día de la cirugía

Los pacientes que toman agonistas del receptor de GLP-1 deben ser monitoreados para detectar síntomas depresivos y pensamientos suicidas. 

• Contraindicaciones : la liraglutida está contraindicada durante el embarazo y en personas con antecedentes personales de pancreatitis o antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple 2A o 2B. Aunque los estudios en roedores encontraron un mayor riesgo de tumores de células C de tiroides benignos y malignos con liraglutida, esto no se ha confirmado en ensayos clínicos en humanos. 

AGENTES ALTERNATIVOS

Orlistat  :  Orlistat es un agente de segunda línea para el tratamiento de la obesidad debido a su menor eficacia y tolerabilidad limitada debido a efectos secundarios gastrointestinales Orlistat es seguro y puede reducir la presión arterial, los niveles de lípidos y el riesgo de diabetes.

Orlistat altera la digestión de las grasas al inhibir las lipasas pancreáticas. Orlistat aumenta la excreción de grasa fecal porque la grasa no está completamente hidrolizada y no puede absorberse. En personas normales que siguen una dieta que contiene un 30 por ciento de grasa, el orlistat provoca un aumento dosis-dependiente en la excreción de grasa fecal, inhibiendo la absorción de aproximadamente del 25 al 30 por ciento de las calorías ingeridas en forma de grasa. Orlistat también ha demostrado eficacia para perder peso en personas que siguen una dieta baja en grasas (<30 por ciento de la energía diaria)

• Posología : la dosis recomendada de orlistat es de 120 mg tres veces al día, durante o hasta una hora después de una comida .

Una versión de venta libre de 60 mg está aprobada y disponible en algunos países, incluido Estados Unidos. Dos de las cápsulas de 60 mg equivalen a una cápsula de 120 mg. Debido a que orlistat puede disminuir la absorción de vitaminas liposolubles, normalmente recomendamos a los pacientes que tomen un multivitamínico antes de acostarse.

Eficacia para perder peso : la eficacia de Orlistat para perder peso se ha demostrado en metanálisis y ensayos aleatorios. Como ejemplo, en un metanálisis de 12 ensayos, los participantes asignados aleatoriamente a orlistat más una intervención conductual perdieron de 5 a 10 kg (8 por ciento del peso inicial) en comparación con 3 a 6 kg en el grupo de control (placebo más intervención conductual). , para una diferencia media entre grupos de 3 kg (IC del 95%: -3,9 a -2,0 kg) a los 12 meses de seguimiento.

Orlistat ha demostrado eficacia para perder peso hasta por cuatro años. En un ensayo de cuatro años de duración con 3.305 participantes con obesidad, los asignados al azar a orlistat tuvieron una mayor pérdida de peso al año y a los cuatro años, en comparación con los asignados al azar a placebo (pérdida de peso media de 5,8 frente a 3,0 kg; p>0,001)

• Efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular : los datos de ensayos aleatorios muestran que orlistat reduce los niveles de hemoglobina glicosilada (A1C) y la diabetes incidente.. Orlistat reduce ligeramente la presión arterial en personas con hipertensión. También mejora los valores de lípidos séricos, incluido el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y la hipertrigliceridemia posprandial, más de lo que puede explicarse únicamente por la reducción de peso.

• Efectos adversos : Orlistat no debe usarse durante el embarazo ni en pacientes con malabsorción crónica, colestasis o antecedentes de cálculos renales de oxalato de calcio.

• Gastrointestinal : los efectos secundarios predominantes del orlistat son gastrointestinales, incluidos borborigmos y calambres intestinales, flatos, incontinencia fecal, manchado aceitoso y flatos con secreción.. En un metanálisis de nueve ensayos, estos efectos secundarios ocurrieron entre el 15 y el 30 por ciento de los participantes. Los efectos secundarios fueron mayores desde el principio y disminuyeron a medida que los participantes aprendieron a minimizar la ingesta de grasas.

Aunque rara vez se ha informado de lesión hepática grave con orlistat , el análisis de una gran cohorte poblacional no respaldó una relación causal Sin embargo, los pacientes que toman orlistat deben comunicarse con su médico si desarrollan picazón, ictericia, heces pálidas o anorexia.

Absorción de vitaminas liposolubles : Orlistat puede disminuir los niveles de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y betacaroteno , siendo la vitamina D la más frecuentemente afectada [ 97 ]. Las personas que toman warfarina y orlistat necesitan control y posible reducción de la dosis de warfarina 

• Riñón : también se ha informado de lesión renal aguda inducida por oxalato en usuarios de orlistat. La malabsorción de grasas inducida por orlistat puede causar una mayor unión del calcio entérico con el consiguiente aumento de la absorción intestinal de oxalato y de la excreción urinaria de oxalato. El oxalato libre puede depositarse en el parénquima renal, provocando una lesión renal aguda.